Ma Cao từng chỉ là một làng chài cằn cỗi với dân số khoảng 400 người trước khi người Bồ Đào Nha đến đây vào thế kỷ 16, giai đoạn được biết đến như là Kỷ nguyên Khám phá. Năm 1535, các thương nhân Bồ Đào Nha giành được Ma Cao bằng cách mua chuộc quyền neo tàu ở cảng này để tham gia vào các hoạt động buôn bán. Các thương nhân Bồ Đào Nha và Trung Quốc đổ xô đến Ma Cao khiến làng chài nhỏ bé xưa kia này nhanh chóng trở thành một trung tâm giao thương trong khu vực quan trọng phục vụ mục đích mậu dịch nhằm sinh lợi cho Bồ Đào Nha dọc theo ba tuyến đường chính: Macao-Malacca-Goa-Lisbon, Quảng Châu-Ma Cao-Nagasaki và Ma Cao-Manila-Mexico. Tuy nhiên, do sự suy tàn của đế quốc Bồ Đào Nha trong thế kỷ 17 và 18, các tuyến giao dịch đã gặp phải không ít thách thức đến từ các cường quốc khác như Hà Lan và Anh. Sau khi Trung Quốc nhượng lại Hồng Kông cho người Anh vào năm 1842, vị thế của Ma Cao như một trung tâm thương mại lớn của khu vực đã bị suy giảm do các tàu thuyền lớn đồng loạt kéo đến cảng nước sâu Victoria thay vì Ma Cao như trước kia. Trong một nỗ lực để ngăn chặn sự suy giảm này, trong giai đoạn từ năm 1848 đến đầu thập niên 1870, Ma Cao đã tham gia vào một cuộc giao thương Cu li (buôn bán nô lệ) đầy tai tiếng khi cảng biển của khu vực này đóng vai trò như một cảng trung chuyển đưa người dân địa phương từ miền nam Trung Quốc tới Cuba, Peru và các cảng khác ở Nam Mỹ để làm việc khổ sai trên các đồn điền hoặc trong các hầm mỏ.

Đánh bắt cá từng nổi lên để trở lại với vị thế của một hoạt động kinh tế chủ chốt ở Ma Cao kể từ khi vùng cảng này đánh mất vị thế của một trung tâm thương mại khu vực. Vào đầu những năm 1920, hơn 70% trong số 84.000 cư dân Ma Cao tham gia vào hoạt động đánh bắt cá. Trong khi đó, một số ngành nghề khác như diêm, pháo, nhang và đóng thuyền đánh cá bắt đầu phát triển. Nhưng đáng chú ý hơn cả đó chính là lĩnh vực kinh doanh cờ bạc. Đánh bạc lần đầu tiên được hợp pháp hóa ở Ma Cao vào thế kỷ 19 trong một nỗ lực nhằm đẩy mạnh việc tạo ra doanh thu cho chính phủ. Sòng bạc đầu tiên đã được nhượng bộ độc quyền cho Công ty Tai Xing vào năm 1937. Tuy nhiên, công ty này đã tỏ ra quá bảo thủ trong việc khai thác triệt để tiềm năng kinh tế của ngành công nghiệp cờ bạc. Ngành công nghiệp này đã có ​​một bước đột phá lớn vào năm 1962 khi chính phủ cấp cho Hiệp hội du lịch và giải trí Ma Cao(STDM), một tập đoàn được thành lập bởi các doanh nhân đến từ Hồng Kông và Ma Cao, quyền độc quyền đối với tất cả các hình thức đánh bạc. STDM đã giới thiệu các trò chơi theo phong cách phương tây và hiện đại hóa con đường giao thông vận tải biển giữa Ma Cao và Hồng Kông giúp chuyên chở hàng triệu người đánh bạc từ Hồng Kông đến đây mỗi năm.

Trong những năm 1970, Ma Cao cũng từng có sự ​​sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất. Nhờ một môi trường có chi phí vận hành thấp và hạn ngạch thặng dư theo Hiệp định về Hàng Dệt may(MFA), nhiều nhà tư bản hoạt động trong ngành công nghiệp của Hồng Kông đã thành lập các cơ sở sản xuất hàng dệt may tại Ma Cao. Vào thời kỳ hoàng kim những năm 1980, ngành sản xuất từng có lúc chiếm tới khoảng 40% GDP còn ngành dệt may chiếm khoảng 90% tổng kim ngạch xuất khẩu của Ma Cao. Tuy nhiên, kể từ đầu những năm 1990 thì ngành sản xuất trong thời gian này đã dần dần suy giảm do việc loại bỏ hệ thống hạn ngạch MFA và chi phí lao động tăng so với Trung Quốc đại lục và các nước Đông Nam Á.